Фенілкетонурія (ФКУ) - генетичне захворювання, що характеризується порушеннями обміну фенілаланіну. Зустрічається з частотою 1 на 8000-15 000 новонароджених. Виділяють чотири форми ФКУ; існує понад 400 різних мутацій і кілька метаболічних фенотипів ФКУ [1].
Визначення, патогенез, класифікація
Фенілкетонурія - спадкова аміноацідопатія, пов'язана з порушенням метаболізму фенілаланіну, в результаті мутаційної блокади ферментів призводить до стійкої хронічної інтоксикації і ураження ЦНС c вираженим зниженням інтелекту і неврологічним дефіцитом [1, 2].
У числі інших патогенетичних факторів розглядаються порушення амінокислотного транспорту через гематоенцефалічний бар'єр, порушення церебрального пулу амінокислот з подальшим порушенням синтезу протеоліпідним білків, порушення мієлінізації, низькі рівні нейротрансмітерів (серотонін та ін.) [1-4].
Фенілкетонурія I (класична або важка) - аутосомно-рецесивне захворювання, викликане мутацією гена фенілаланінгідроксилази (довге плече хромосоми 12); виявлені 12 різних гаплотипів, з яких близько 90% ФКУ асоційоване з чотирма гаплотипами. Найбільш часті мутації в гені фенілаланінгідроксилази: R408W, R261Q, IVS10 nt 546, Y414C. В основі хвороби - дефіцит фенілаланін-4-гідроксилази, що забезпечує конверсію фенілаланіну в тирозин, що призводить до накопичення в тканинах і фізіологічних рідинах фенілаланіну і його метаболітів [1-4].
Особливу групу складають атипові варіанти ФКУ, при яких клінічна картина нагадує класичну форму хвороби, але за показниками розвитку, незважаючи на проведення дієтотерапії, не відзначається позитивної динаміки. Ці варіанти ФКУ пов'язані з дефіцитом тетрагідроптеріна, дегідроптерінредуктази, 6-пірувоілтетрагідроптерінсінтази, гуанозин-5-тріфосфатціклогідролази і т. Д. [1-4].
Фенілкетонурія II (атипова) - аутосомно-рецесивне захворювання, при якому генний дефект локалізується в короткому плечі хромосоми 4 (ділянка 4р15.3), що характеризується недостатністю дегідроптерінредуктази, що призводить до порушення відновлення активної форми тетрагідробіоптеріна (кофактор в гідроксилювання фенілаланіну, тирозину і триптофану) в поєднанні зі зниженням в сироватці крові і спинномозкової рідини фолатів. Результатом є метаболічні блоки в механізмах перетворення фенілаланіну в тирозин, а також попередників нейромедіаторів катехоламінових і серотонінового рядів (L-ДОФА, 5-оксітріптофан). Хвороба описана в 1974 р [1-4].
Фенілкетонурія III (атипова) - аутосомно-рецесивне захворювання, пов'язане з недостатністю 6-пірувоілтетрагідроптерінсінтази, що бере участь в процесі синтезу тетрагідробіоптеріна з дігідронеоптерінтріфосфата (описано в 1978 р). Дефіцит тетрагідробіоптеріна призводить до розладів, подібним з порушеннями при ФКУ II [1-4].
Прімаптерінурія - атипова ФКУ у дітей з легкою гіперфенілаланінеміей, у яких в сечі у великих кількостях присутній прімаптерін і деякі його похідні при наявності нормальної концентрації в спинномозковій рідині нейромедіаторних метаболітів (гомованіліновой і 5-оксііндолуксусной кислот). Ензиматичний дефект поки не виявлено [1-4].
Материнська ФКУ - захворювання, що супроводжується зниженням рівня інтелекту (до розумової відсталості) серед потомства жінок, які страждають ФКУ і які не отримують спеціалізовану дієту в повнолітньому віці. Патогенез материнської ФКУ детально не вивчений, але передбачається провідна роль хронічної інтоксикації плода фенилаланином і продуктами його аномального метаболізму [1-4].
R. Koch і співавт. (2008) при аутопсії головного мозку немовляти, у матері якого відзначалася ФКУ (без адекватного контролю за рівнем фенілаланіну в крові), виявили ряд патологічних змін: низька вага мозку, вентікуломегалію, гіпоплазію білої речовини і затримку мієлінізації (без ознак астроцітозом); хронічних змін в сірій речовині головного мозку не було виявлено. Передбачається, що порушення в розвитку білої речовини мозку відповідальні за формування неврологічного дефіциту при материнської ФКУ [5].
У практичних цілях в медико-генетичних центрах РФ використовується умовна класифікація ФКУ, заснована на рівнях змісту фенілаланіну в сироватці крові: класична (важка або типова) - рівень фенілаланіну вище 20 мг% (1200 мкмоль / л); середня - 10,1-20 мг% (600-1200 мкмоль / л), а також рівень фенілаланіну 8,1-10 мг%, якщо він стійкий на тлі фізіологічної норми споживання білка в раціоні харчування; легка (гіперфенілаланінемія, яка не потребує лікування) - рівень фенілаланіну до 8 мг% (480 мкмоль / л) [2].
Клінічні прояви і діагностика
При народженні діти з ФКУ I виглядають здоровими, хоча частіше є специфічний хабітус (світле волосся, блакитні очі, сухувата шкіра). При відсутності своєчасного виявлення і лікування хвороби протягом перших двох місяців життя у них з'являється часта і інтенсивна блювота і підвищена дратівливість. Між 4 і 9 місяцями стає очевидним виражене відставання в психомоторному розвитку [1-4].
Пацієнтів відрізняє специфічний ( «мишачий») запах шкірних покривів. Виражені неврологічні порушення у них рідкісні, але характерні риси гіперактивності і розладів аутистичного спектру. При відсутності своєчасного лікування рівень IQ складає <50. Гарячкові напади, характерні для дітей з вираженим інтелектуальним дефіцитом, частіше дебютують у віці до 18 місяців (можуть зникати спонтанно). У ранньому віці напади нерідко мають форму інфантильних спазмів, згодом трансформуючись в тоникоклонические припадки [1-4].
З діагностичних методів (крім визначення змісту в крові рівнів природних амінокислот), використовуються проба Фелінга, тест Гатрі, хроматографія, флуориметр, пошук мутантного гена. Широко застосовуються ЕЕГ і МРТ-дослідження [1-5].
При ЕЕГ виявляються порушення, переважно у вигляді патерну гіпсартіміі (навіть за відсутності нападів); типові поодинокі і множинні фокуси спайк- і поліспайк-розрядів [1-4].
МРТ-дані зазвичай аномальні незалежно від проведення / відсутності лікування ФКУ: на Т2-зваженому зображенні є підвищення інтенсивності сигналу в перивентрикулярної і субкортікальной білій речовині задніх відділів гемисфер. Хоча у дітей може відзначатися кортикальная атрофія, змін сигналу в стовбурі, мозочку або корі головного мозку не виявляється. Описані зміни при МРТ-дослідженні не співвідносяться з рівнем IQ, але залежать від рівня вмісту фенілаланіну в крові [1-4].
При фенілкетонурії II у пацієнтів клінічна симптоматика з'являється на початку другого року життя. Незважаючи на проведення дієтотерапії, яка призначається після виявлення підвищеного рівня вмісту в крові фенілаланіну в періоді новонародженості, відзначається прогресуюче перебіг хвороби. Є виражена розумова відсталість, ознаки підвищеної збудливості, судоми, м'язова дистонія, гіперрефлексія (сухожильная) і спастичний тетрапарез. Нерідко до 2-3-річного віку настає летальний результат [1-4].
Клінічна картина фенілкетонурії III нагадує таку ФКУ II; вона включає наступну тріаду ознак: глибока розумова відсталість, мікроцефалія, спастичний тетрапарез [1-4].
профілактика
Необхідне своєчасне виявлення ФКУ з використанням відповідних скринінг-тестів в пологових будинках, а також генетичне консультування. Майбутнім матерям c ФКУ для запобігання пошкодження плоду до зачаття і протягом всієї вагітності рекомендується строго дотримуватися дієти з низьким вмістом фенілаланіну, підтримуючи його рівень <4 мг% (<242 мкмоль / л). Потомство матерів з легкої ФКУ (фенілаланін <6,6 мг% або <400 мкмоль / л) не страждає [1-4].
Нові методи лікування
В даний час інтенсивно розробляються відразу кілька видів альтернативної терапії ФКУ. Серед них: так званий метод «великих нейтральних амінокислот» (large neutral amino acids), ензимотерапія фенілаланінгідроксилази, фенілаланінаммоніаліазой; лікування тетрагідробіоптеріном (Сапроптерін) [6-11].
Є дані про успішне лікування пацієнтів з помірною або легкою ФКУ із застосуванням тетрагідробіоптеріна (10-20 мг / кг / добу) [7, 9, 10].
DM Ney і співавт. (2008) показали, що використання харчових глікомакропептіди при ФКУ (з обмеженою дотацією незамінних кислот) знижує концентрації фенілаланіну в плазмі крові і головному мозку, а також сприяє адекватному фізичному розвитку [8]. Експериментальним методом лікування ФКУ є введення гена фенілаланінгідроксилази безпосередньо в уражені клітини печінки. У РФ зазначені методи в даний час не застосовуються.
дієтотерапія
І саме лікувальна дієта максимально ефективна в запобіганні інтелектуального дефіциту при важкій (класичної) ФКУ. Найбільше значення має вік пацієнта до моменту початку дієтотерапії (IQ знижується приблизно на 4 бали за кожен місяць від народження до початку лікування). Підходи до дієтотерапії ФКУ в різних країнах не однакові, але самі їх принципи є узгодженими [1-4].
Дієтичні обмеження не показані немовлятам, у яких рівень фенілаланіну в крові знаходиться в межах 2-6 мг% (120-360 мкмоль / л). Основа дієти при ФКУ - призначення раціонів харчування з низьким вмістом фенілаланіну, джерелом якого є білкова їжа. Така дієта призначається всім пацієнтам першого року життя. Вона повинна бути призначена дітям з виявленою ФКУ до 8-тижневого віку; її застосування в більш пізньому віці набагато менш ефективно [1-4].
Загальна характеристика дієти при ФКУ. Лікувальний раціон харчування при ФКУ представлений трьома основними компонентами: лікувальні продукти (суміші амінокислот без фенілаланіну), натуральні продукти харчування (підібрані), малобелковие продукти на основі крохмалю.
З раціону харчування при ФКУ виключають продукти тваринного походження з високим вмістом білка (м'ясо, птиця, риба, молочні продукти і т. Д.). Грудне молоко на першому році життя обмежується (раніше скасовувалося повністю). З сумішей (замінників грудного молока) перевага віддається містить меншу кількість білка [1-4].
Дієтотерапія на першому році життя. Еквівалентну заміну по білку і фенілаланіну виробляють з використанням «порційного» способу розрахунку: 50 мг фенілаланіну прирівнюються до 1 г білка (для адекватної заміни продуктів за білком і фенілаланіну). Так як фенілаланін є есенціальною амінокислотою, для забезпечення нормального розвитку дитини з ФКУ повинна бути задоволена мінімальна потреба в ній. Протягом першого року життя допустима кількість фенілаланіну становить від 90 до 35 мг / кг дитини [1-4].
Для дітей з ФКУ у віці до 12 місяців в РФ в даний час представлені наступні лікувальні продукти зарубіжного і вітчизняного виробництва: Афенілак (РФ), MD мил ФКУ-0 (Іспанія) і ХР Аналог LCP (Нідерланди-Велика Британія).
Дієтотерапію починають при рівні фенілаланіну в крові від 360-480 ммоль / л і вище. Саме показник його вмісту в крові вважається головним критерієм діагностики та оцінки ефективності проведеного лікування.
Введення прикорму і додаткових продуктів харчування. Після трьох місяців раціон харчування починають розширювати за рахунок використання соків (фруктових та ягідних), призначаючи їх з 3-5 крапель, з поступовим збільшенням обсягу до 30-50 мл, а до кінця першого року життя - до 100 мл. Основні соки: яблучний, грушевий, сливовий і т. Д. Фруктові пюре призначають, збільшуючи їх кількість в раціоні харчування аналогічно з таким вводиться соку [2].
У період з 4-4,5 місяців в раціон харчування вводять перший прикорм у вигляді овочевого пюре, приготованого самостійно (або плодоовочевих консервів для харчування дітей грудного віку - останні без додавання молока). Далі послідовно призначається 2-й прикорм - каша (10%) з меленого саго або безбілкової крупки. Можуть бути використані безмолочні каші промислового виробництва на основі кукурудзяної і / або рисового борошна, що містять не більше 1 г білка в 100 мл готового до вживання продукту.
Після 6 місяців у харчування можна ввести киселі і / або муси (безбілкові), які готуються з використанням амілопектинового набухає крохмалю і фруктового соку, безбілковий напій з молочним смаком Нутріген або низькобілковий молочний напій PKU «Лопрофін».
З 7 місяців дитина з ФКУ може отримувати низькобілковий вироби «Лопрофін», наприклад, спіральки, спагетті, рис або безбілкову вермішель, а з 8 місяців - спеціальний безбілковий хліб [2].
Дієтотерапія у дітей старше одного року. Особливості складання лікувальних дієт для пацієнтів старше 12 місяців полягають у використанні продуктів на основі сумішей амінокислот без фенілаланіну і / або гідролізатів білка з незначним його кількістю (перевищує таке в продуктах для дітей з ФКУ першого року життя), до складу яких введені комплекси вітамінів, макро - і мікроелементів. Частка білкового еквівалента в міру зростання дітей поступово збільшується, а квота жирового і вуглеводного компонентів, навпаки, знижується (в подальшому - повністю виключається), що дозволяє згодом значно розширити раціон пацієнтів за рахунок підібраних натуральних продуктів [1-4].
Кількість фенілаланіну, яке дітям різного віку дозволяється отримувати аліментарним шляхом при дотриманні лікувальної дієти, поступово знижується з 35 до 10 мг / кг / сут [1-4].
У дієтотерапії дітей старше одного року прийнято використовувати спеціалізовані лікувальні продукти (на основі сумішей амінокислот без фенілаланіну): Тетрафен 30, Тетрафен 40, Тетрафен 70, MD мил ФКУ-1, MD мил ФКУ-3 (Іспанія).
Особливим розмаїттям і перевіреним роками якістю відрізняються продукти «Нутриції» (Нідерланди-Велика Британія): П-АМ 1, П-АМ 2, П-АМ 3, Ізіфен (готовий до вживання продукт), а також ХР Максамейд і ХР Максамум з нейтральним і апельсиновими смаками.
Рекомендується здійснювати поступовий перехід із спеціалізованою суміші (для грудного віку) на продукти для дітей більш старшого віку поступово (протягом 1-2 тижнів). При цьому обсяг попередньої суміші зменшують на 1 / 4-1 / 5 частину і додають еквівалентну по білку кількість нового продукту. Новий лікувальний продукт (кількість якого розраховують в залежності від маси тіла і допустимих за віком кількостей фенілаланіну) переважно давати дитині дрібно, 3-4 рази на день, пропонуючи його запивати соками, водою або іншими напоями [2].
Асортимент продуктів для дітей з ФКУ істотно обмежений. У періоді максимально строгого дотримання дієти (грудної і ранній дитячий вік) обов'язкове використання спеціалізованих лікувальних продуктів. Їхньою метою застосування при ФКУ є заміщення джерел білка при повній відповідності нормам споживання основних нутрієнтів дітьми (з урахуванням віку і конкретної клінічної ситуації). Частина лікувальних продуктів містить поліненасичені жирні кислоти (омега-6 і омега-3) в співвідношенні 5: 1-10: 1; таких джерел їжі віддається перевага [1-4].
Зі спеціальних продуктів застосовуються сухі амінокислотні суміші, позбавлені змісту фенілаланіну, з дотацією білкового еквівалента - його артифициального аналога (в кількостях, відповідних віку хворих ФКУ).
Інші доступні в РФ малобелковие продукти для дієтотерапії ФКУ включають саго, спеціальний хліб, вермішель і інші види лікувального харчування [2, 3]. Ці лікувальні продукти (амілофени) засновані на крохмалі, що не містять трудноусвояемих вуглеводів і мінеральних речовин. Вони представлені макаронними виробами, крупами, саго, спеціальної борошном, хлібобулочними виробами, ІНСТАНТ для приготування киселів, мусів і т. Д. Вітамінні добавки підвищують поживну цінність продуктів з низьким вмістом білків [2].
Існують також малобелковие продукти зарубіжного виробництва, Лопрофіни (Нідерланди-Велика Британія), на основі крохмалів (пшеничного, рисового, картопляного, кукурудзяного і т. Д.), Що включають макаронні вироби, крупи для приготування каш, спеціальні сорти хліба (з тапиоки, пшеничного і рисового крахмала), печенье, крекеры, сухари, а также мука, различные дессерты, приправы и соусы с привлекательным вкусом, значительный ассортимент напитков (включая заменители молока, сливок и кофе) и т. д. [3].
Розрахунок і складання дієти. Використовується така формула: А = В + С, де А - загальна потреба в білках, В - білок натуральної їжі, С - білок, який забезпечувався б за рахунок лікувальних продуктів харчування [1-4].
Збагачення дієти тирозином. Деякі дослідники пропонують збагачувати дієту з низьким вмістом фенілаланіну тирозином, хоча при цьому відсутня статистично достовірне підтвердження кращого інтелектуального розвитку при дотриманні ФКУ-раціону [11].
Органолептичні властивості дієти. Смакові властивості практично всіх штучних лікувальних продуктів для пацієнтів з ФКУ специфічні. Для маскування органолептичним методом неприємних якостей лікувальної дієти при ФКУ використовують різні смакові добавки (позбавлені білка) і спеціальні рецептури. Підсолоджувач аспартам не повинен використовуватися, так як розщеплюється до фенілаланіну, метанолу та аспартату [2].
Контроль ефективності дієтотерапії. Заснований на регулярному контролі змісту фенілаланіну в крові (він повинен перебувати в середніх межах 3-4 мг% або 180-240 мкмоль / л) [1-4].
У РФ використовується наступна схема контролю за вмістом фенілаланіну в крові у пацієнтів з ФКУ: до 3-місячного віку - 1 раз в тиждень (до отримання стабільних результатів) і далі не менше 2 разів на місяць; від 3 місяців до 1 року - 1 раз на місяць (при необхідності - 2 рази на місяць); від 1 року до 3 років - не менше 1 разу на 2 місяці; після 3 років - 1 раз в 3 місяці [2].
Постійно контролюється нутрітивного статус хворого, його фізичний та інтелектуальний, емоційний і мовленнєвий розвиток. При необхідності до обстеження хворого залучаються лікарі-фахівці, проводиться психолого-дефектологическое тестування і ряд досліджень (УЗД внутрішніх органів, ЕКГ, ЕЕГ, МРТ головного мозку, загальний аналіз крові та сечі, протеінограмма крові, за показаннями - глюкоза, холестерин, креатинін, феритин , сироваткового заліза та ін.). Загальний аналіз крові проводиться з частотою 1 раз на місяць, біохімічне дослідження крові - за показаннями [1-4].
Харчування при інфекційних захворюваннях. При інтеркурентних захворюваннях з гіпертермією, інтоксикацією та / або диспепсическими явищами можливе тимчасове припинення дієтотерапії (на кілька днів) з заміною лікувальних продуктів на натуральні (з невисоким вмістом білка). По завершенні гострого періоду захворювання лікувальний продукт знову вводиться в раціон харчування, але за менш тривалий період, ніж на початку дієтотерапії [2].
Припинення дієтотерапії. Діскутабельним моментом продовжує залишатися вік пацієнтів з ФКУ, в якому можна припиняти дієтотерапію.
Є дані, що при скасуванні дієтотерапії в 5-річному віці в однієї третини дітей з ФКУ відзначалося зниження рівня IQ на 10 балів і більше протягом наступних 5 років. У пацієнтів старше 15 років перерви в дієтотерапії нерідко супроводжуються прогресуючими змінами білої речовини мозку (за даними МРТ) [1].
Дієтотерапія пацієнтів з класичною ФКУ повинна бути довічною [1-4].
У РФ, відповідно до законодавства, спеціальна дієтотерапія повинна надаватися пацієнтові безкоштовно, незалежно від ступеня інвалідизації і віку пацієнта. Суворе, обов'язкове дієтичне лікування ФКУ проводиться зазвичай до 18-річного віку з подальшим розширенням раціону. Повнолітнім пацієнтам рекомендується відмовитися від споживання високобілкових продуктів тваринного походження (загальна кількість білка при цьому не повинно перевищувати 0,8-1,0 г / кг / добу).
література
- Blau N. et al. Phenylketonuria // Lancet. 2010. № 376. P. 1417-1427.
- Лікувальне харчування при спадкових порушеннях обміну (Е70.0-Е74.2). В кн .: Клінічна дієтологія дитячого віку / За ред. Боровик Т. Е., Ладодо К. С. М .: «МІА». 2008. С. 330-383.
- Harding CO et al. Advances and challenges in phenylketonuria // J. Inherit. Metab. Dis. 2010. V. 33. P. 645-648.
- Lord B. et al. Implications of resolving the diagnosis of PKU for parents and children // J. Pediatr. Psychol. 2008. V. 33. P. 855-866.
- Koch R. et al. Neuropathology of a 4-month-old infant born to a woman with phenylketonuria // Dev. Med. Child. Neurol. 2008. V. 50. P. 230-233.
- Van Spronsen FJ et al. Large neutral amino acids in the treatment of PKU: from theory to practice // J. Inherit. Metab. Dis. 2010. V. 33. P. 671-676.
- Harding CO New era in treatment for phenylketonuria: pharmacologic therapy with sapropterin dihydrochloride // Biologics. 2010. V. 9. P. 231-236.
- Ney DM et al. Dietary glycomacropeptide supports growth and reduces the concentrations of phenylalanine in plasma and brain in a murine model of phenylketonuria // J. Nutr. 2008. V. 138. P. 316-322.
- Singh RH et al. BH4 therapy impacts the nutrition status and intake in children with phenylketonuria: 2-year follow-up // J. Inherit. Metab. Dis. 2010. V. 33. P. 689-695.
- Trefz FK et al. Sapropterin dihydrochloride: a new drug and a new concept in the management of phenylketonuria // Drugs Today. 2010. V. 46. P. 589-600.
- Webster D. et al. Tyrosine supplementation for phenylketonuria // Cochrane Database Syst. Rev. 2010. V. 8: CD001507.
В. М. Студеникин, доктор медичних наук, професор
Т. Е. Боровик, доктор медичних наук, професор
Т. В. Бушуєва, кандидат медичних наук
НЦЗД РАМН, Москва
Контактна інформація про авторів для листування: [email protected]
Купити номер з цією статтей в pdf